Hạt căng thẳng là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Khái niệm về hạt căng thẳng

Hạt căng thẳng (Stress Granules – SG) là các cấu trúc không có màng, được hình thành tạm thời trong bào tương của tế bào nhân chuẩn khi tế bào chịu các dạng stress môi trường hoặc nội sinh như stress oxy hóa, nhiệt độ cao, thiếu oxy hoặc nhiễm virus. Chúng được cấu thành bởi phức hợp ribonucleoprotein (mRNPs) chứa mRNA bị ngưng dịch mã, các yếu tố khởi đầu dịch mã, tiểu đơn vị ribosome nhỏ (40S) và các protein gắn RNA. Theo nghiên cứu của Nature Cell Death & Disease, vai trò chính của hạt căng thẳng là tạm thời ức chế quá trình dịch mã nhằm bảo vệ mRNA và protein khỏi tổn thương trong điều kiện stress.

Hạt căng thẳng hoạt động như “bộ lọc” sinh học, nơi tế bào tái phân bố nguồn lực dịch mã và điều chỉnh sự ổn định của mRNA. Khi điều kiện trở lại bình thường, các hạt này phân rã, cho phép tế bào khôi phục quá trình tổng hợp protein. Trong nhiều trường hợp, sự hình thành hạt căng thẳng là một phản ứng sinh lý có lợi, song nếu rối loạn cơ chế này, nó có thể dẫn đến tích tụ protein bất thường, gây ra các bệnh lý thoái hóa thần kinh.

Về mặt vật lý, SG hình thành dựa trên cơ chế tụ pha lỏng–lỏng (liquid–liquid phase separation – LLPS), trong đó các phân tử RNA và protein tương tác yếu tạo ra cấu trúc dạng giọt. Đây là một ví dụ điển hình của quá trình “tự tổ chức sinh học” (self-organization), cho phép tế bào điều chỉnh cấu trúc nội bào mà không cần màng bao.

Cơ chế hình thành và thoái giáng của hạt căng thẳng

Hình thành hạt căng thẳng bắt đầu khi tế bào gặp tín hiệu stress làm gián đoạn dịch mã. Cụ thể, quá trình này thường do sự phosphoryl hóa yếu tố khởi đầu dịch mã eIF2α, dẫn đến đình trệ chuỗi polysome và tích tụ mRNPs chưa được dịch mã. Các protein nhân như G3BP1, TIA-1 hoặc G3BP2 đóng vai trò hạt nhân khởi tạo, kích hoạt sự tụ pha tạo thành các giọt SG trong bào tương. Theo Cell Signaling Technology, sự phosphoryl hóa eIF2α được điều hòa bởi các kinase như PERK, PKR, HRI và GCN2, tương ứng với từng loại stress sinh học khác nhau.

Thoái giáng của SG xảy ra khi tế bào khôi phục trạng thái cân bằng. Quá trình này gồm hai cơ chế: (1) Giải tụ (disassembly), trong đó SG phân rã tự nhiên khi stress kết thúc; (2) Tự thực (autophagy), nơi các bào quan tiêu hóa như lysosome loại bỏ phần SG bị tổn thương hoặc không còn cần thiết. Các protein như VCP (valosin-containing protein) và chaperone HSP70 tham gia tích cực vào việc tái sử dụng các thành phần của SG, đảm bảo cân bằng nội bào.

Quá trình hình thành và thoái giáng SG có thể tóm tắt trong bảng dưới đây:

Giai đoạn	Cơ chế chính	Protein liên quan	Kết quả
Hình thành	Phosphoryl hóa eIF2α, đình trệ dịch mã	G3BP1, TIA-1, PABP	Tích tụ mRNA bị ngưng dịch mã
Tăng trưởng	Hợp nhất giọt nhỏ qua LLPS	FUS, TDP-43, IGF2BP	Tăng kích thước hạt căng thẳng
Thoái giáng	Giải tụ hoặc tự thực	HSP70, VCP, LC3	Khôi phục trạng thái tế bào

Nhờ khả năng linh hoạt này, SG giúp tế bào nhanh chóng thích nghi với biến động môi trường. Tuy nhiên, nếu quá trình giải tụ bị cản trở, SG có thể chuyển sang trạng thái rắn hóa (solidification), dẫn đến tích tụ protein bệnh lý – yếu tố liên quan đến nhiều rối loạn thần kinh.

Cấu trúc và thành phần phân tử của hạt căng thẳng

Hạt căng thẳng được cấu tạo từ hàng trăm loại protein và RNA khác nhau, được chia thành hai vùng chính: lõi (core) và vỏ (shell). Lõi có mật độ phân tử cao, chứa mRNA, protein gắn RNA và các yếu tố khởi đầu dịch mã. Vỏ bao quanh là vùng năng động, nơi diễn ra trao đổi nhanh với bào tương. Nghiên cứu của Nature Cell Death & Disease cho thấy lõi SG có thể tồn tại ổn định trong nhiều giờ, trong khi vỏ liên tục trao đổi phân tử chỉ trong vài giây.

Thành phần điển hình của SG gồm:

• Protein gắn RNA: G3BP1/2, TIA-1, TTP, hnRNPs.
• Yếu tố khởi đầu dịch mã: eIF4E, eIF4G, eIF3.
• Protein tín hiệu: RACK1, CAPRIN1, UBAP2L.
• RNA chưa dịch mã và tiểu đơn vị ribosome 40S.

SG không chỉ là nơi lưu trữ mRNA mà còn là điểm trung gian kết nối với các quá trình phân hủy mRNA, kiểm soát tín hiệu stress và đáp ứng miễn dịch. Trong điều kiện stress nặng, thành phần protein của SG có thể thay đổi, chuyển từ dạng động sang bán tĩnh, làm giảm khả năng phục hồi.

Chức năng và ý nghĩa sinh học của hạt căng thẳng

Chức năng chính của SG là bảo vệ tế bào trước stress bằng cách tạm dừng dịch mã để tiết kiệm năng lượng, cô lập mRNA và protein tổn thương, đồng thời điều tiết tín hiệu nội bào. Khi tế bào hồi phục, SG tan rã, cho phép tái khởi động quá trình dịch mã bình thường. Nghiên cứu của ScienceDirect cho thấy SG có vai trò điều hòa mối tương quan giữa dịch mã và phân hủy mRNA, đảm bảo cân bằng nội môi tế bào.

SG cũng tham gia vào quá trình điều hòa tín hiệu stress thông qua tương tác với các hạt xử lý mRNA (Processing Bodies – P-bodies). Hai cấu trúc này trao đổi thành phần để xác định số phận của mRNA – hoặc được lưu trữ để dịch mã lại, hoặc bị phân hủy. Điều này giúp tế bào kiểm soát chính xác phản ứng trước môi trường.

Bên cạnh chức năng bảo vệ, SG còn đóng vai trò như “cảm biến” sinh học, ghi nhận trạng thái stress và truyền tín hiệu đến nhân để điều chỉnh biểu hiện gen. Các tế bào có khả năng hình thành SG nhanh và giải tụ hiệu quả thường có khả năng sống sót cao hơn trong điều kiện stress kéo dài, chẳng hạn như stress oxy hóa hoặc stress nhiệt.

Phân loại và đặc điểm định hình của các hạt căng thẳng

Hạt căng thẳng được phân loại dựa trên loại stress gây ra, vị trí hình thành và đặc tính sinh hóa của chúng. Trong tế bào nhân chuẩn, có hai loại phổ biến nhất là hạt căng thẳng bào tương (cytoplasmic stress granules) và hạt căng thẳng nhân (nuclear stress granules). Theo nghiên cứu của Frontiers in Plant Science, các hạt này khác nhau về kích thước, thành phần protein và chức năng.

SG bào tương thường có kích thước từ 0,1–2 µm, được hình thành khi xảy ra stress dịch mã như thiếu oxy, sốc nhiệt hoặc stress oxy hóa. Ngược lại, SG nhân xuất hiện khi tế bào gặp tổn thương DNA hoặc rối loạn phiên mã, với thành phần chứa các yếu tố liên quan đến sửa chữa DNA và điều hòa gen. Ngoài ra, trong một số trường hợp đặc biệt, SG có thể xuất hiện trong ty thể hoặc lưới nội chất, được gọi là hạt căng thẳng bào quan (organelle-associated stress granules).

Phân loại chi tiết có thể được thể hiện trong bảng sau:

Loại hạt căng thẳng	Vị trí	Nguyên nhân hình thành	Đặc điểm chính
SG bào tương	Bào tương	Stress oxy hóa, thiếu oxy, nhiễm virus	Tập trung yếu tố dịch mã và mRNA
SG nhân	Nhân tế bào	Stress DNA, đột biến gen	Liên quan sửa chữa DNA và điều hòa biểu hiện gen
SG ty thể	Gần ty thể	Mất cân bằng năng lượng	Ảnh hưởng quá trình oxy hóa và sản xuất ATP
SG thực vật	Tế bào thực vật	Khô hạn, ánh sáng mạnh, stress ion	Bảo vệ hệ thống dịch mã của tế bào lá

Các loại SG này thể hiện khả năng thích nghi linh hoạt của tế bào trong điều kiện môi trường khác nhau, đồng thời chứng minh cơ chế bảo vệ tế bào mang tính tiến hóa rộng rãi ở sinh giới.

Cơ chế liên quan và mối quan hệ với các cấu trúc bào tương khác

Hạt căng thẳng có mối liên hệ chặt chẽ với các cấu trúc không màng khác trong tế bào, đặc biệt là các hạt xử lý mRNA (Processing Bodies – P-bodies). Hai loại cấu trúc này thường tương tác vật lý và trao đổi thành phần với nhau. Theo Trends in Cell Biology, SG chủ yếu lưu trữ mRNA để chờ dịch mã lại, trong khi P-bodies là nơi phân hủy mRNA không cần thiết.

Sự tương tác SG–P-bodies giúp tế bào cân bằng giữa lưu trữ và tiêu hủy mRNA. Các yếu tố như DDX6 và LSM14A đóng vai trò cầu nối trong quá trình này. Ngoài ra, khung vi ống (microtubule) và hệ thống vận chuyển dynein–kinesin giúp các hạt căng thẳng di chuyển và hợp nhất trong bào tương. Nếu hệ thống này bị gián đoạn, SG có thể không di chuyển đúng vị trí, làm suy giảm khả năng phản ứng của tế bào với stress.

Đặc biệt, trong bối cảnh tế bào thần kinh, SG có thể ảnh hưởng đến các synapse (khớp thần kinh) do khả năng kiểm soát dịch mã cục bộ. Điều này giúp neuron phản ứng linh hoạt với tín hiệu bên ngoài, nhưng khi SG tích tụ bất thường, nó có thể làm gián đoạn dẫn truyền thần kinh – yếu tố được ghi nhận trong các bệnh như Alzheimer và Parkinson.

Liên quan đến bệnh lý và vai trò trong y sinh học

Hạt căng thẳng có liên quan trực tiếp đến nhiều bệnh lý, đặc biệt là các rối loạn thần kinh và ung thư. Trong bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) và thoái hóa thùy trán – thái dương (FTD), các protein TDP-43, FUS và hnRNPA1 – vốn là thành phần của SG – bị biến đổi, dẫn đến tích tụ và hình thành các thể không tan trong neuron. Nghiên cứu của Cell & Bioscience chỉ ra rằng quá trình rắn hóa SG kéo dài có thể khởi đầu cho sự hình thành của các thể amyloid độc hại trong tế bào thần kinh.

Trong ung thư, SG đóng vai trò kép: vừa bảo vệ tế bào ung thư khỏi stress do hóa trị, vừa góp phần tạo khả năng kháng thuốc. SG giúp tế bào tạm ngưng dịch mã và kích hoạt các đường tín hiệu sống còn (survival signaling) như mTOR và PI3K/AKT. Việc ức chế hình thành SG bằng thuốc hoặc can thiệp gene đang là hướng nghiên cứu tiềm năng nhằm tăng hiệu quả điều trị khối u.

Bên cạnh đó, SG còn tham gia vào phản ứng miễn dịch chống virus. Nhiều virus RNA như poliovirus hoặc SARS-CoV-2 có khả năng can thiệp vào protein G3BP1 để ngăn hình thành SG, qua đó duy trì hoạt động dịch mã của bộ gen virus. Điều này cho thấy SG là một phần của hàng rào bảo vệ nội bào chống lại nhiễm trùng.

Bảng sau tóm tắt một số mối liên hệ giữa SG và bệnh lý:

Bệnh lý	Protein SG liên quan	Ảnh hưởng
ALS/FTD	TDP-43, FUS	Tích tụ SG gây độc thần kinh
Ung thư	G3BP1, eIF4E, CAPRIN1	Tăng kháng hóa trị, giảm apoptosis
Nhiễm virus	G3BP1, PKR	Virus ức chế SG để tăng dịch mã
Bệnh thoái hóa thần kinh	hnRNPA1, TIA-1	Rối loạn LLPS dẫn đến protein bất thường

Tiềm năng ứng dụng nghiên cứu và hướng phát triển

Trong lĩnh vực y sinh học, SG đang được xem là mục tiêu tiềm năng trong chẩn đoán và điều trị bệnh. Theo Nature Cell Death & Disease, việc kiểm soát quá trình hình thành hoặc giải tụ SG có thể giúp điều hòa phản ứng stress, bảo vệ tế bào khỏi chết rụng hoặc hỗ trợ tiêu diệt tế bào ung thư. Một số nhóm nghiên cứu đang phát triển hợp chất có khả năng ổn định SG ở trạng thái lỏng, ngăn ngừa quá trình rắn hóa – nguyên nhân chính gây độc tế bào.

Các công nghệ hiện đại như kính hiển vi siêu phân giải (super-resolution microscopy) và mô hình mô phỏng động học phân tử đang được ứng dụng để nghiên cứu cấu trúc và động lực SG ở cấp độ nano. Ngoài ra, trí tuệ nhân tạo (AI) được dùng để dự đoán các vùng protein dễ tham gia LLPS, hỗ trợ thiết kế thuốc nhắm trúng đích hiệu quả hơn.

SG cũng có tiềm năng trong công nghệ sinh học, đặc biệt trong việc thiết kế các hệ thống tổng hợp sinh học (synthetic organelles). Việc mô phỏng cơ chế tụ pha của SG giúp tạo ra các hệ thống phản ứng sinh học tự điều chỉnh – phục vụ cho sản xuất enzyme, protein tái tổ hợp hoặc vật liệu sinh học thông minh.

Tài liệu tham khảo

• Protter, D.S.W. & Parker, R. (2016). Principles and Properties of Stress Granules. Trends in Cell Biology. pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
• Zhou, H. et al. (2023). Stress Granules: Functions and Mechanisms in Cancer. Cell & Bioscience. cellandbioscience.biomedcentral.com.
• ScienceDirect Topics (2023). Stress Granule. sciencedirect.com.
• Chodasiewicz, M. (2022). Biology of Stress Granules in Plants. Frontiers in Plant Science. frontiersin.org.
• Wurtz, J.D. & Lee, C.F. (2017). Stress Granule Formation via ATP Depletion-Triggered Phase Separation. arxiv.org.
• Cell Signaling Technology (2023). Stress Granule Life Cycle Diagram. cellsignal.com.
• Nature Cell Death & Disease (2021). Liquid–Liquid Phase Separation in Stress Granules. nature.com.